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4. ヘミセルロースフラグメント(ヘミセルロース誘導体)の免疫強化作用

1)ヘミセルロース誘導体開発の軌跡

@シイタケ菌糸体抽出物(LEM)
○ヘミセルロースとの出逢い
 私とヘミセルロース誘導体の最初の出逢いがシイタケ菌糸体抽出物(LEM)です。LEMはサトウキビバガスでシイタケ菌を培養し、約6ヶ月程度培養した培養基から水溶性成分を抽出したものです。シイタケ成分、代謝生産物、培地成分の分解物等の混合物です。
○有効性と有効成分へのアプローチ
 当時この分野での研究の中心は、シイタケ由来の多糖β-1・3グルカンに関するものでした。β-1・3グルカンの免疫強化作用、即ちマクロファージの活性化は千原吾郎博士の論文(Nature(Lond)、222:687,1969)で学術的に裏付けされ、免疫強化剤レンチナンが開発されていました。LEMも類似の作用であろうとの直感から、同じ手法で学術的なアプローチに入りました。しかし内心、β-1・3グルカンではないことを期待していました。
 そこで菅野延彦教授(富山医科薬科大学名誉教授)との長いお付き合いが始まりました。先ずLEM全体での生理活性物質として、マクロファージの活性化と癌細胞増殖抑制作用を確認し、その活性を指標として有効成分の分画を行いました。その結果、高分子画分(LAP-1)とやや低分子画分(LAP-2)に活性を認めました。LAP-1は多糖でLAP-2は糖たんぱくであり、糖の部分はいずれもアラビノース、キシロースを主な構成糖とするヘテログリカンでした。(Anticarcinogenic Actions of Water-Soluble and Alcohol insoluble fractions from culture Medium of Lentinus edodes Mycelia : N.Sugano, Y.Hibino, Y.Choji and H.Maeda, Cancer Letters17(1982)109-114)
 そしてLAP-1経口投与によるラットに対する3`‐Me-DAB誘発肝癌発癌に対する抑制作用を確認しました。(Anticarcinogenic Actions of an Alcohol-insoluble fraction(LAP-1) from culture Medium of Lentinus edodes Mycelia : N.Sugano, Y.Choji, Y.Hibino, and H.Maeda, Cancer Letters27(1985)1-6)

○臨床的効果の確認
 1980年代、B型ウィルス性肝炎のワクチンは存在せず、国民病の一つとして、その治療薬の開発が望まれていました。そこでLEMは健康食品ではありますが、基本的に免疫調整作用を有し、B型肝炎に対する民間での効果が数多く認められていたことから、東京大学第一内科グループを中心にLEM研究会が組織され16施設で多施設間Open studyによる治療効果の検討が行われ有効性と安全性が示唆されました。
○高分子多糖(LAP)の吸収性について
 高分子多糖BRMの経口投与における吸収率の向上に関する研究をされていた富山医科薬科大学(現富山大学)医学部の田澤賢次先生(現富山医科薬科大学名誉教授)にお願いしテクネシウムラベルによるLAPの吸収と臓器分布を証明しました。LAPは低い率ではありますが、経口摂取により腸管吸収され、全ての臓器に分布することが確認されました。そして中鎖脂肪とエマルジョン化することにより、さらに吸収率が高まり、特に肝臓への分布量は20倍に増加することも確認されました。

AAHCC
 ヘミセルロース誘導体の第2世代物質がAHCCです。AHCCのヘミセルロースは米ぬかに由来しています。ヘミセルロースリッチな培養液でキノコ菌糸を培養することによって得られた培養濾液を凍結乾燥したものです。ヘミセルロースは原則的には不溶性です。米ぬかを温水抽出し粗濾化した懸濁液を主な炭素源としキノコ(担子菌)の成育因子を加え、やや低温で好気下で培養します。キノコの菌糸には細胞外に複数の炭水化物分解酵素や繊維素分解酵素等を分泌します。要するに木質を溶かして単糖にして炭素源として使うための酵素を豊富に分泌します。この生物反応を資化と称しています。シイタケ菌糸体抽出物(LEM)とAHCCの製法の違いは固体培養と液体培養の違いです。またヘミセルロースの原料の由来もLEMがサトウキビ繊維でありAHCCは米ぬかと異なっています。
○品質の安定
 AHCCは培養タンクを用いる液体培養によって生産されています。液体培養の長所は一定条件のもとに培養されることです。キノコ菌糸の液体培養は乳酸菌や酵母等に比べて培養日数も長く技術的には決してやさしくはありません。またスケールアップし、大量培養をする際にも大きな困難がつきまといます。しかし培養物は安定的に一定の内容の成分で生産できますので微生物を用いた機能性成分の生産には適した製法です。
○有効性
 AHCCの有効性については多くの報告があります。
 基礎的な生理作用については肝保護作用、糖尿病発症予防作用、感染症抵抗性、ストレス抵抗性、抗癌作用等生体防御作用についての有効性を示唆する広範囲な研究結果が報告されています。
・Protective Effects of Active Hexsose Correlated Compound (AHCC) on the Onset of Diabetes Induced by Streptozotocin in the Rat : Koji Wakame, Biomedical Research 20(3)145-152,(1999)
・Beneficial Effects of Active Hexose Correlated Compound (AHCC) on Immobilization Stress in the Rat: Shuyi Wang等, Dokkyo J. Med. Sci., 28(1), 559-565, 2001.
・Combination therapy of Active Hexose Correlated Compound Plus UFT Significantly Reduces the Metastasis of Rat Mammary Adenocarcinoma: Anti-Cancer Drugs, 9, 343-350,1998.


 また、臨床的効果の有用性を示す報告もあります。担癌患者38名に対する6ヶ月間の継続接種により、免疫応答の改善を認め、癌治療における治癒力の向上が期待できることが報告されています。
 そして肝癌手術後の患者269名に対する10年間の追跡調査も行われています。
 健康食品の癌治療における補完作用について疫学的アプローチがなされ有意差が認められた報告は少なく、本研究は健康食品の有用性が評価される貴重な論文の一つであると思います。
・Improved prognosis of postoperative hepatocellular carcinoma patients when treated with functional foods: a prospective cohort study. : Y Matsui, J Uhara, S Satoi, m Kaibori, H Yamada, H Kitade, A Imamura, S Takai, Y Kawaguchi, A-Hon Kwon, Y Kamiyama, Journal of Hepatology, 37, 78-86 (2002)

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